Unidad
ENZIMOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL
Descripción
Nuestro objetivo global es entender funciones biológicas y cambios patológicos en términos estructurales, centrándonos en proteínas y complejos macromoleculares, utilizando cristalografía de rayos X como herramienta experimental.
Parte de nuestro trabajo se centra en la familia de proteínas caracterizada por la presencia en sus miembros del plegamiento aminoácido quinasa (AAK), descrito por nosotros. Esta familia incluye importantes catalizadores/controladores de vías metabólicas, algunos centralmente implicados en patologías congénitas. Intentamos descifrar en clave estructural función, regulación e interrelaciones evolutivas de los miembros de esta familia, así como racionalizar y predecir los efectos de las mutaciones clínicas encontradas en los miembros implicados en errores congénitos. También estudiamos proteínas polifuncionales y complejos multiproteicos en que participan miembros de esta familia, entre los que se encuentra un complejo con la proteína señalizadora PII.
Complejo PII-PipX. PII (en representación sólida) secuestra a PipX (en cintas). Cuando hay poco nitrógeno aumenta el 2-oxoglutarato, que se une a PII e induce la retracción de sus lazos T (patas verticales) liberando a PipX, que queda disponible para activar al factor de transcripción NtcA. |
La señalización por proteína PII es otro de nuestros objetos de estudio estructural. PII es una molécula de señalización muy antigua, altamente conservada y de amplia difusión (aunque no está en animales) que transduce señales de abundancia de carbono/energía/nitrógeno. Interacciona con canales, enzimas y reguladores génicos, y sufre control alostérico y por modificación covalente. Por tanto, PII es el centro de un universo regulador que incluye su control por una maquinaria modificadora/desmodificadora bastante compleja, y el control por PII de muchos procesos clave que van desde el transporte transmembrana al metabolismo, la regulación transcripcional e incluso señalización por otras proteínas. El conocimiento estructural detallado de esta red de regulación no sólo tiene interés intrínseco, sino que previsiblemente proporcionará pistas clave para la manipulación de procesos importantes de interés biotecnológico e incluso ecológico y para la salud pública.
Otra parte de nuestro trabajo se ocupa de los catalizadores del ciclo de la urea y de la biosíntesis y utilización de arginina. Estas proteínas, a menudo complejas e imperfectamente caracterizadas, incluyen potenciales dianas bacterianas y catalizadores humanos que cuando son defectuosos o son inhibidos/inactivados por agentes bien externos o producidos internamente, causan hiperamonemia (patología devastadora que mata si no se trata agresivamente). Buscamos la comprensión estructural y funcional de estos catalizadores para caracterizar dianas, racionalizar efectos de mutaciones, establecer pronósticos e incluso proponer tratamientos.
Auspician nuestro trabajo institucionalmente el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Raras (CIBERER, Instituto de Salud Carlos III), del que somos el grupo 739. El IP pertenece al programa Prometeo para grupos de excelencia de la Generalitat Valenciana.