Unidad
MODELOS ANIMALES DE PATOLOGÍAS CUTANEAS
Descripción
Nuestro grupo de investigación está interesado en comprender los mecanismos que regulan la fisiopatología de la piel, el órgano más grande del cuerpo, necesario para la supervivencia en mamíferos debido a su función de barrera que protege frente a la deshidratación, el daño externo y los patógenos. La piel se ve afectada a menudo por afecciones inflamatorias crónicas como la psoriasis y la dermatitis atópica, que presentan comorbilidad con enfermedades metabólicas. La piel se compone de tres compartimentos funcionales que guardan estrecha interrelación: la epidermis, la dermis y la hipodermis. Además, como órgano neuro-endocrino-inmune capaz de secretar neuropéptidos, hormonas y citoquinas, la piel también puede modular la homeostasis de todo el cuerpo.
Las hormonas glucocorticoides (GC) endógenas son reguladores clave de la homeostasis de la piel, y los GC sintéticos se usan de manera rutinaria y efectiva para tratar enfermedades cutáneas debido a sus acciones anti-inflamatorias. Sin embargo, debido a su pleiotropismo, el exceso de GCs -endógenos o farmacológicos- produce efectos adversos en el metabolismo y la inmunidad, afectando negativamente la calidad de vida. En la piel, las terapias crónicas con GCs pueden causar atrofia, fragilidad, deterioro de la cicatrización de heridas, y mayor riesgo de infección.
Los GCs señalizan a través de dos proteínas intracelulares muy relacionadas, el receptor de GCs (GR/NR3C1) y el receptor de mineralocorticoides (MR/NR3C2), que funcionan como factores de transcripción dependientes de ligando. Nuestro grupo ha contribuido a diseccionar el papel relativo de estos receptores en la fisiopatología de la piel mediante la generación y caracterización de modelos transgénicos y celulares con ganancia y pérdida de función específica en la epidermis de GR, MR, o ambos. Nuestros datos demuestran que ambos receptores son fundamentales para el desarrollo, el envejecimiento y la homeostasis cutánea, ejerciendo funciones no solapantes.
Recientemente hemos demostrado que la inactivación genética y farmacológica de MR en piel humana y de ratón es capaz de revertir parcialmente la atrofia de la piel inducida por GCs; estos datos apoyan el uso combinado de antagonistas de MR y ligandos de GR para el tratamiento de patologías inflamatorias de la piel. Además, estudios in vivo muestran que las acciones transcripcionales de los GCs en la piel se ejercen fundamentalmente a través de GR epidérmico, mientras que MR epidérmico modula la especificidad y la magnitud de la respuesta. Actualmente, analizamos los mecanismos de unión genómica de GR/MR en queratinocitos en respuesta a GCs, así como las interacciones selectivas de estos receptores con otros factores de transcripción y co-reguladores en este tipo celular. Estos estudios pueden contribuir en última instancia a optimizar las terapias basadas en GCs para el tratamiento de enfermedades cutáneas.
Personal
Paloma Pérez
