Unidad
PATOLOGÍA METABÓLICA EXPERIMENTAL
Descripción
Nuestro grupo (Unidad de Patología Metabólica Experimental) estudia el papel de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en la fisiopatología hepática. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de prostanoides. Las prostaglandinas desempeñan un papel importante en numerosos procesos biológicos como la agregación plaquetaria, el mantenimiento de la mucosa gástrica, la reproducción, etc. y también en procesos patológicos como la inflamación y el cáncer. En el hígado, la expresión de COX-2 se produce en circunstancias fisiopatológicas de regeneración, daño agudo, procesos de diferenciación y proliferación celular, y en situaciones como la infección viral, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Nuestro grupo, gracias a la generación de modelos celulares y a un modelo transgénico de sobreexpresión constitutiva de COX-2 humana en hepatocitos, ha podido demostrar que la expresión de COX-2 en los hepatocitos protege contra el daño hepático inducido por la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la obesidad, así como en la esteatohepatitis, la fibrosis y el daño por isquemia/reperfusión. Actualmente estamos evaluando el potencial terapéutico de la COX-2 en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis (NAFLD/NASH) gracias a un nuevo modelo transgénico condicional generado en el grupo mediante la tecnología CRISPR/Cas9 (B6JRccHsd-Tg(ROSA)26Sortm1(CAG-PTGS2-PP2A-GFP)/Upme), y al diseño, desarrollo y validación de nanopartículas para dirigir específicamente la expresión de COX-2 a los hepatocitos. Un punto importante que se desprende de estos estudios es la viabilidad de trasladar cualquier resultado positivo a los seres humanos. Esto es especialmente relevante en la presente investigación, ya que uno de los principales retos de nuestra propuesta es tener una prueba de concepto de la eficacia de estos tratamientos innovadores en tejido humano antes de realizar cualquier tipo de prueba clínica. Los monocultivos en 2D suelen carecer de interacciones célula-célula y célula-matriz y, por tanto, no logran imitar las funciones celulares y las vías de señalización presentes en los tejidos. Los explantes de tejido o los cortes pueden capturar transitoriamente la organización y las interacciones celulares fisiológicamente relevantes, pero tienden a perder su fenotipo y son difíciles de mantener durante períodos prolongados. Por ello, estamos desarrollando un sistema humano in vitro para probar las nanopartículas, modelando NAFLD/NASH. En primer lugar, utilizaremos células estrelladas obtenidas a partir de células madre pluripotentes mantenidas como esferoides 3D con hepatocitos humanos, exponiéndolas a una respuesta fibrogénica y evaluando el papel de las nanopartículas para revertir el proceso fibrótico. Los esferoides celulares carecen de células con capacidad de autorrenovación y diferenciación. Sin embargo, los organoides recapitulan un gran número de parámetros biológicos, incluyendo la organización espacial de las células heterogéneas específicas de los tejidos, las interacciones célula-célula, las interacciones célula-matriz y ciertas funciones fisiológicas generadas por las células específicas de los tejidos dentro del organoide. Por lo tanto, nuestro principal objetivo es el desarrollo de organoides hepáticos como sistema in vitro para estudiar el potencial terapéutico de la COX-2.